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Mecanismo de acción y dosificación


Mecanismo de acción

 

La familia Janus quinasas (JAK) de tirosina quinasas está compuesta por cuatro miembros, JAK1, JAK2, JAK3 y tirosina quinasa-2 (TYK2). Aunque inicialmente se consideró a las JAK como "una quinasa más" (just another kinase) debido a su función incierta, en la actualidad se sabe que estas moléculas desempeñan un papel central en la señalización de citoquinas cuando se unen a los transductores de señal y activadores de la transcripción (signal transducer and activators of transcription, STAT).1

La vía JAK/STAT es responsable de la transducción de la señal de la familia de receptores de citoquinas tipo I y tipo II, que actúan como receptores de interferones, interleucinas y factores estimulantes de colonias. Tras el acople del receptor, una única JAK o una combinación de ellas se asocian selectivamente con el dominio citoplasmático del receptor, dando lugar a la fosforilación y activación de los STAT. Las STAT son proteínas de unión al ADN que, una vez fosforilados, se dimerizan y traslocan al núcleo donde regulan la transcripción de los genes dependientes de STAT. Las JAK1 y JAK3 se vinculan más que todo con la activación de la inflamación.1


Las JAK desempeñan un papel importante en la inflamación de la artritis reumatoide:2,3

Las vías JAK controlan la activación de las cascadas de señalización para numerosas citoquinas importantes en la patogénesis de las enfermedades inflamatorias inmunomediadas, lo que permite hacer intervenciones terapéuticas dirigidas a la artritis reumatoide.2

Se ha demostrado que las vías JAK regulan la función de varias citoquinas, interferones y factores de crecimiento en la patogénesis de la artritis reumatoide.3

La unión de una citoquina a su receptor de superficie celular conduce a la activación y fosforilación de las JAK y de los receptores asociados2

Esto a su vez inicia el reclutamiento de los STAT mediante los dominios SH2 con su posterior fosforilación2

Los dímeros STAT fosforilados se traslocan al núcleo para acoplarse a los sitios específicos de unión del ADN que regulan la transcripción genética2

Debido a que las enzimas JAK interactúan con los dominios intracelulares de la superfamilia de citoquinas clase I y II, no pueden ser fácilmente atacadas con biológicos, pero pueden ser inhibidas con moléculas pequeñas, con la posible ventaja de una dosificación oral.2

A diferencia de los biológicos, que generalmente actúan uniéndose a citoquinas o receptores particulares e inhiben casi por completo a una citoquina específica durante un periodo prolongado, la señalización JAK es responsable de la activación de varias citoquinas implicadas en la patogénesis de enfermedades inflamatorias, permitiendo la modulación reversible en la señalización de múltiples vías.2

Se sabe que la inhibición completa de JAK3 y/o JAK1 generaría inmunodeficiencia. La experiencia clínica ha demostrado que la inhibición parcial y reversible de múltiples JAK, incluida JAK3, durante el transcurso de un día puede proporcionar un tratamiento seguro y efectivo en los entornos terapéuticos.2

XELJANZ es una molécula pequeña que permite un mecanismo de acción intracelular:1

Entra en la célula y se une al sitio activo de las JAK, evitando su activación4

XELJANZ modula las vías de señalización JAK en este punto, evitando la fosforilación y activación de STAT4

La disminución de la producción de citoquinas reduce el reclutamiento de células inmunológicas adicionales a la membrana sinovial5


XELJANZ es un inhibidor oral de las JAK (Janus Quinasa) que reduce la inflamacion al inhibir la produccion de citoquinas proinflamatorias.4-8

XELJANZ tiene una vida media corta de eliminación4,6

Esto puede ser un importante beneficio clínico cuando se desea una rápida eliminación (por ejemplo, durante las infecciones o previo a intervenciones quirúrgicas).9


PP-XEL-COL-0315

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